Toczeń jest trudny w leczeniu i coraz częstszy. Należy do chorób autoimmunologicznych, które dotykają miliony ludzi na całym świecie.
Przez sześć lat kolejni lekarze mylili rozpoznanie albo bagatelizowali wysypki Ruth Wilson, obrzęki, gorączki i silny ból. Uratowała sobie życie, błagając o jeszcze jedno badanie w izbie przyjęć, która znów miała odesłać ją do domu bez odpowiedzi.
To ostatnie, rozpaczliwe badanie wykazało, że nerki Amerykanki odmawiają pracy. Winowajca? Jej układ odpornościowy przez cały ten czas atakował własne ciało, a nikt tego nie wychwycił.
„Chciałabym, żeby istniał lepszy sposób stawiania diagnozy, bez całego tego bólu, lekceważenia i wmawiania pacjentom, że przesadzają” – powiedziała.
Wilson choruje na toczeń, zwany chorobą o tysiącu twarzy ze względu na różnorodne objawy. Jej historia pokazuje mroczną stronę układu odpornościowego.
Toczeń to jeden z całego katalogu chorób autoimmunologicznych, które dotykają nawet 50 mln Amerykanów i miliony ludzi na świecie. Są trudne w leczeniu, coraz częstsze i pozostają jedną z największych zagadek medycyny.
Teraz, korzystając z odkryć z badań nad rakiem i pandemii COVID-19, naukowcy rozszyfrowują biologię stojącą za tymi wyniszczającymi schorzeniami. Odkrywają szlaki prowadzące do różnych chorób autoimmunologicznych oraz powiązania między pozornie niezwiązanymi jednostkami. Liczą na atakowanie przyczyn, a nie tylko łagodzenie objawów.
To ogromne wyzwanie. Ten bratobójczy ogień sieje spustoszenie w nerwach w stwardnieniu rozsianym (SM), powoduje zapalenie stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów, wysusza oczy i usta w zespole Sjögrena, niszczy produkcję insuliny w cukrzycy typu 1, osłabia mięśnie w zapaleniach mięśni i miastenii, a w toczniu potrafi wywołać spustoszenie w całym organizmie.
Lista jest długa. Nowe zestawienie amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) obejmuje 140 chorób autoimmunologicznych. Wiele z nich jest rzadkich, ale razem stanowią jedną z czołowych przyczyn przewlekłych schorzeń, często niewidocznych.
„Wyglądasz normalnie. Ludzie na ciebie patrzą i nie myślą, że masz tak straszną chorobę” – mówi Wilson, 43-latka, która łączy leczenie z wolontariatem edukującym opinię publiczną, a nawet lekarzy o życiu z toczniem.
Choć wciąż pozostaje ogrom wiedzy do zdobycia, ostatnie kroki sprawiają, że część specjalistów ostrożnie zaczyna się zastanawiać, czy metody leczenia, a nawet zapobiegania przynajmniej niektórym z tych chorób, nie są bliżej niż dotąd.
W dziesiątkach badań klinicznych naukowcy wykorzystują część własnych komórek odpornościowych pacjentów, by wyeliminować te, które podsycają toczeń i rosnącą listę innych chorób. To terapia CAR-T, a wczesne wyniki tych „żywych leków” są obiecujące.
Pierwszą pacjentkę z toczniem leczono w Niemczech w marcu 2021 r. Badacze informowali w zeszłym miesiącu, że pozostaje w remisji bez leków.
A lek o nazwie teplizumab potrafi opóźnić początek objawów cukrzycy typu 1 u osób skazanych na zachorowanie, dając im trochę czasu, zanim będą potrzebować insuliny. Powołując się na te obiecujące dowody, nowy pięcioletni plan NIH dotyczący badań nad chorobami autoimmunologicznymi, jeśli zostanie sfinansowany, wzywa do szukania podobnych okien interwencji w innych tlących się schorzeniach.
„To chyba najbardziej ekscytujący czas w autoimmunologii” – mówi dr Amit Saxena, reumatolog z NYU Langone Health w Nowym Jorku.
Atak od wewnątrz
Układ odpornościowy ma wiele nakładających się sposobów wykrywania i zwalczania bakterii, wirusów i innych zagrożeń. W tym uczy kluczowych „żołnierzy” – limfocyty T i produkujące przeciwciała limfocyty B – odróżniać to, co obce, od tego, co własne.
To delikatna równowaga, zwłaszcza że drobnoustroje potrafią czasem upodobnić się do ludzkich cząsteczek, by zmylić i ominąć obronę. Choć w układzie odpornościowym są wbudowane bezpieczniki ograniczające wybryki komórek, choroby autoimmunologiczne rozwijają się, gdy system wymyka się spod kontroli.
Liczne geny związane z różnymi funkcjami odpornościowymi mogą zwiększać podatność na częste choroby autoimmunologiczne. Jeśli choruje jedna osoba w rodzinie, pozostali mogą mieć podwyższone ryzyko.
Do takich genów należą warianty, które niegdyś chroniły naszych przodków przed dawnymi zagrożeniami, w tym Czarną Śmiercią, a dziś mogą skutkować nadpobudliwym układem odpornościowym.
„Geny to nie wszystko” – podkreśla dr Mariana Kaplan z Narodowego Instytutu Chorób Układu Mięśniowo-szkieletowego i Skóry NIH.
Badania pokazują, że jeśli jedno z jednojajowych bliźniąt zachoruje na chorobę autoimmunologiczną, drugie nie ma gwarancji, że też zachoruje. Dużą rolę odgrywają czynniki niegenetyczne wyzwalające odpowiedź immunologiczną, takie jak infekcje, niektóre leki, palenie i zanieczyszczenia. W toczniu podejrzane bywa nawet silne oparzenie słoneczne.
„W pewnym momencie przychodzi drugi czy trzeci cios i układ odpornościowy mówi: dość, nie zniosę kolejnych urazów” – mówi Kaplan, która kieruje badaniami nad autoimmunizacją układową.
Kobiety chorują częściej niż mężczyźni, być może z powodu estrogenu lub dodatkowego chromosomu X. Widać to szczególnie w toczniu: kobiety stanowią 90 proc. przypadków, często młode, jak Wilson.
Omdlenia i rozsiane po całym ciele wysypki zaczęły się u niej po dwudziestce i nasiliły w czasie dwóch ciąż. Z dziećmi u boku chodziła do różnych lekarzy z gorączką, obrzękami, bólem stawów i pleców, aż do tamtej wizyty na izbie przyjęć, gdy poprosiła o badanie moczu.
Miesiące wyczerpującego leczenia uratowały jej nerki. Ponad dekadę później Wilson wciąż żyje z codziennym bólem tocznia. Głęboka męczliwość i mgła mózgowa – trudności z koncentracją, pamięcią krótkotrwałą i wykonywaniem kilku zadań naraz – nasilają się i słabną.
W ostatnich latach terapie się poprawiły. Od dużych dawek sterydów i leków szeroko tłumiących odporność przeszły do dodatkowych opcji celujących w konkretne cząsteczki. Wilson co miesiąc dostaje wlew dożylny ukierunkowany na toczeń i przyjmuje około sześciu leków dziennie, by uspokoić nadreaktywny układ odpornościowy i towarzyszące objawy.
Gorsze są tzw. rzuty choroby, gdy objawy nagle i wyraźnie się nasilają. U Wilson to nagłe wysokie gorączki, nogi tak spuchnięte, że nie może chodzić, silniejszy ból. Trwa to od kilku dni do tygodnia. Wpływa na jej pracę w laboratorium medycznym i czas z mężem, nastoletnim synem i studiującą córką.
„To nie złe życie, to tylko zły dzień” – powtarza sobie, by przetrwać.
Kaplan z NIH ma biologiczne wyjaśnienie codziennego zmagania. Te same białka zapalne, które powodują bóle i zmęczenie podczas przeziębienia czy grypy, stale krążą w organizmach pacjentów z układowymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń.
W poszukiwaniu przyczyn
„To moje maluchy” – mówi dr Justin Kwong, stypendysta badawczy w laboratorium Kaplan w NIH, uważnie oglądając komórki w inkubatorze.
Kwong robi coś tak trudnego, że niewiele laboratoriów się tego podejmuje: hoduje serie neutrofili, najpowszechniejszych białych krwinek.
Są pierwszymi „ratownikami”, którzy pędzą w miejsce urazu lub infekcji. Kaplan podejrzewa, że to jedne z najwcześniejszych komórek odpornościowych, które wymykają się spod kontroli i wyzwalają część chorób autoimmunologicznych.
Jak? Niektóre neutrofile wyrzucają swoje wnętrze, tworząc lepkie, pajęczynowate struktury, które łapią i zabijają drobnoustroje. Neutrofile giną w tym procesie.
U chorych na toczeń i niektóre inne schorzenia występują nieprawidłowe neutrofile, które wytwarzają zbyt wiele takich sieci – mówi Kaplan. Jej zespół sprawdza, czy inne mechanizmy odpornościowe nie uznają powstałych odpadów za obce i czy nie wywołuje to reakcji łańcuchowej.
„Uważamy, że to podstawowy, początkowy proces” – mówi Kaplan.
„Próbujemy ustalić, dlaczego to się dzieje, dlaczego częściej u kobiet i czy możemy opracować strategie, które to zatrzymają, nie szkodząc naszej obronie przed infekcjami”.
Jeszcze jeden wspólny rys: pacjenci z wieloma chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza kobiety, często doznają zawałów i udarów w zaskakująco młodym wieku.
Badania Kaplan sugerują, że trafnie nazwane NETs, czyli neutrofilowe pułapki zewnątrzkomórkowe, mogą odgrywać kluczową rolę. Uszkadzają naczynia krwionośne i przyspieszają miażdżycę typową dla starszych osób.
Neutrofile nie żyją długo poza organizmem, a badanie dojrzałych komórek z krwi pacjentów z toczniem nie pokaże, jak doszło do ich nieprawidłowości. W tym mogą pomóc „niemowlęce” neutrofile Kwonga.
Różnice między pacjentami
Bez względu na bodziec wyzwalający, toczeń ma zadziwiająco różnorodne objawy. Leczenie potrafi utrzymać część pacjentów bez symptomów, u innych nie.
To sugeruje, że „toczeń nie jest jedną chorobą” – mówi Kaplan. „To, co nazywamy toczniem, prawdopodobnie obejmuje wiele odmiennych stanów, które mają wspólne elementy”.
Nie wiadomo, jak podtypować toczeń. Podpowiedzi może dać inne schorzenie – reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Choć najbardziej kojarzy się z bolesnym zniekształceniem palców, RZS może zaatakować każdy staw, a nawet niektóre narządy. Czasem prowadzi do włóknienia płuc.
Podobnie jak w toczniu, leczenie RZS często polega na próbach i błędach. Naukowcy badają różne czynniki leżące u podłoża, by wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje. W jednym z badań międzynarodowy zespół wykorzystał drobne próbki tkanki stawowej pacjentów, aby wyróżnić sześć zapalnych podtypów RZS na podstawie wzorców komórkowych, ich skupisk i aktywności.
„To zmieniło nasze myślenie o chorobie” – mówi Harris Perlman, szef reumatologii na Northwestern University, jeden ze współautorów. Teraz badacze porównują komórki w tkance stawowej przed rozpoczęciem nowego leku i po nim, by sprawdzić, czy mogą pomóc w wyborze terapii – dodaje.
Życie z toczniem
Wilson nauczyła się nosić na zewnątrz krem z filtrem i szeroki kapelusz oraz rozsądnie gospodarować energią, by unikać rzutów. Gdy jej dzieci poszły do szkoły, ona też wróciła do nauki. Ukończyła kierunki, które zaprowadziły ją do pracy w badaniach laboratoryjnych i nauce o danych – i dały lepsze zrozumienie własnej choroby oraz leczenia.
Pewnego dnia jej ówczesny reumatolog poprosił, by odpowiedziała na pytania studentów medycyny. Wilson pamięta, że wielu z nich wiedziało „jak toczeń wygląda w podręczniku”, ale nie znało perspektywy pacjenta.
„Zrozumiałam: muszę o tym mówić”.
Jak to wygląda dziś? Pewnego wieczoru w lutym Wilson z nerwami i ekscytacją wreszcie spotkała na żywo część swojej internetowej grupy wsparcia dla osób z toczniem. W Szkole Medycznej UMass Chan przywitała dwie kobiety i dwóch mężczyzn uściskami.
Wymieniali się objawami i sposobami leczenia – oraz gorzkimi historiami o życzliwych bliskich, którzy radzą, żeby po prostu więcej spać, by pokonać toczniowe zmęczenie, na które sam sen nie działa.
Miesiąc później Wilson pojechała do Waszyngtonu na spotkanie zorganizowane przez Lupus Research Alliance, gdzie apelowała do naukowców i firm farmaceutycznych, by wsłuchiwali się w relacje pacjentów o zmianach w życiu codziennym, na przykład czy nowa terapia pomaga na mgłę mózgową.
Badania leków, które mierzą objawy fizyczne i wskaźniki we krwi, „uchwytują tylko połowę historii” – mówi. „Jeśli terapia pozwala mi jasno myśleć, uczestniczyć w życiu, być osobą, którą wiem, że jestem pod tym wszystkim, to jest równie ważne, co redukcja stanu zapalnego”.
Choć lekarz na razie nie zaleca jej terapii eksperymentalnych, Wilson dołączyła niedawno do badania Lupus Landmark Study. Projekt będzie śledzić próbki biologiczne od 3500 pacjentów, by lepiej zrozumieć odmiany choroby. Za każdym razem, gdy przychodzi rzut, Wilson nakłuwa palec i przekazuje próbkę krwi.
„Ważne jest dla mnie, by być także głosem pacjentów, bo myślę o sobie i o tym, jak samotna byłam na początku” – mówi Wilson.
Przez długi czas „nie chciałam o tym rozmawiać. Zwłaszcza wobec dzieci – chciałam, żeby wiedziały, że będę w porządku. Więc nakładasz makijaż, szminkę, trzy odcienie korektora pod oczy i idziesz dalej”.